Pulmonary inflammation and microRNA role in Cystic Fibrosis
Inflammation pulmonaire et rôle des microARN dans la mucoviscidose
Résumé
In patients with cystic fibrosis (CF), at the pulmonary level, the ionic imbalance caused by CFTR chloride channel dysfunction promoting hyper-inflammation, whose regulatory mechanisms are altered. In this context, the NF-κB pathway is hyper-activated, but the origin of its deregulation remains uncertain. The aim of this work was to study the role of miRNA in pulmonary pathophysiology in CF patients. A small RNAseq analyse on bronchial epithelial cells cultured in air-liquid interface from CF patients and non-CF healthy subjects, allowed to identify miR-199a-3p, which is underexpressed in CF cells and regulates IKKβ directly and consequently the NF κB pathway activation and IL-8 secretion. In CF cells, miR-199a-3p origin is not due to pro-inflammatory context, nor CFTR intrinsic dysfunction but due to intracellular calcium concentration variation whose modulate the miR-199a-3p expression through one of the genes that synthesize it. Moreover, miR-199a-3p expression could be decreased following an infection by Pseudomonas aeruginosa, the most frequently found pathogen in CF airways. MiR-199a-3p can interact with others dysregulated miRNA in CF, the miR-636 and miR-9. MiR-636, an another miR identified by the small RNAseq, is overexpressed in CF cells and regulates negatively IL1R1 and IKKβ and positively RANK. Overexpression of miR-636 allows decreasing NF-κB pathway activation and IL-8, IL-6 secretions. MiR-199a-3p was a potential biomarker of plasma and miR-636 and miR-9 potential neutrophil biomarkers in CF patients vs non-CF. All these results illustrate the pivotal role of miRNA in lung inflammation in cystic fibrosis patients.
La mucoviscidose (CF pour Cystic Fibrosis) est la conséquence de mutations du gène codant pour le canal chlorure CFTR. L’absence de ce canal conduit à une hyper-inflammation, dont les mécanismes de régulation sont altérés, notamment la voie de signalisation NF-κB qui est hyper-activée. L’origine de cette dérégulation demeurant incertaine, l'objectif de ce travail était d’étudier le rôle des miR dans la physiopathologie pulmonaire chez les patients CF. Une analyse du miRNome sur des cellules épithéliales bronchiques cultivées en interface air-liquide issues de patients CF et non-CF a permis d’identifier le miR-199a-3p, sous-exprimé dans les cellules CF, qui régule directement IKKβ et donc la voie NF-κB et la sécrétion en IL-8. L’origine de la dérégulation de miR-199a-3p est due à des variations calciques intracellulaires qui modulent son expression via l’un des gènes le synthétisant. L’expression de miR-199a-3p peut être diminuée suite à une infection par P. aeruginosa, le pathogène le plus fréquemment retrouvé dans les voies aériennes des patients CF. Le miR-199a-3p peut interagir avec d’autres miR dérégulés chez les patients CF, les miR-636 et miR-9. Le miR-636 montré comme sur-exprimé dans des cellules CF par le miRNome, régule directement IL1R1 et IKKβ négativement et RANK positivement mais pas FAM13A. La surexpression de miR-636 permet de diminuer la voie NF-κB et la sécrétion en IL-8 et IL-6. Nous avons montré que le miR-199a-3p était un potentiel biomarqueur sanguin et les miR-636 et miR-9 de potentiels biomarqueurs neutrophiles chez les patients CF par rapport aux non-CF. L’ensemble de ces résultats illustrent le rôle pivot des miR dans l'inflammation pulmonaire.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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