Article dans une revue

Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing.

Paul Kuentz ^{1, 2} Judith Saint-Onge ^{1, 2} Yannis Duffourd ^{1, 2} Jean-Benoît Courcet ^{3, 2} Virginie Carmignac ² Thibaut Jouan ^{1, 2} Arthur Sorlin ^{1, 2} Claire Abasq Thomas ⁴ Juliette Albuisson ⁵ Jeanne Amiel ⁶ Daniel Amram ⁷ Stéphanie Arpin ^{8, 9} Tania Attie-Bitach ¹⁰ Nadia Bahi-Buisson ⁶ Sébastien Barbarot ¹¹ Genevieve Baujat ⁶ Didier Bessis ¹² Olivia Boccara Maryse Bonniere ¹⁰ Odile Boute ¹³ Anne-Claire Bursztejn ¹⁴ Christine Chiaverini ¹⁵ Valérie Cormier-Daire ⁶ Christine Coubes ¹⁶ Bruno Delobel ¹⁷ Patrick Edery ¹⁸ Salima El Chehadeh ¹⁹ Christine Francannet ²⁰ David Genevieve ^{16, 21} Alice Goldenberg ^{22, 23} Damien Haye ²⁴ Bertrand Isidor ²⁵ Marie-Line Jacquemont ²⁶ Philippe Khau van Kien ²⁷ Didier Lacombe ²⁸ Ludovic Martin ²⁹ Jelena Martinovic ³⁰ Annabel Maruani ²⁴ Michèle Mathieu-Dramard ³¹ Juliette Mazereeuw-Hautier ³² Caroline Michot ⁶ Cyril Mignot ³³ Juliette Miquel ³⁴ Fanny Morice Picard ²⁸ Florence Petit ¹³ Alice Phan ³⁵ Massimiliano Rossi ³⁶ Renaud Touraine ³⁷ Alain Verloes ³⁸ Marie Vincent ²⁵ Catherine Vincent-Delorme ¹³ Sandra Whalen Marjolaine Willems ¹⁶ Nathalie Marle ^{1, 2} Daphne Lehalle ^{2, 1} Julien Thevenon ^{2, 1} Christel Thauvin-Robinet ^{1, 2, 3} Laurence Olivier-Faivre ¹ Pierre Vabres ^{39, 1, 2} Jean-Baptiste Riviere ^{40, 2}

1 Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon)

2 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]

3 Service de pédiatrie (CHU de Dijon)

4 CHU - BREST - Hôpital Morvan - CHRU de Brest

5 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]

6 Service de Génétique Médicale [CHU Necker]

7 CHIC - Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil

8 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours

9 Service de génétique [Tours]

10 Laboratoire Histologie Embryologie Cytogénétique [CHU Necker]

11 Service de dermatologie [Nantes]

12 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]

13 Service de Génétique Médicale [Lille]

14 Service de Dermatologie et Allergologie [CHRU Nancy]

15 Service de Dermatologie [Nice]

16 Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHRU Montpellier]

17 GHICL - Groupe Hospitalier de l'Institut Catholique de Lille

18 HCL - Hospices Civils de Lyon

19 Laboratoire de Diagnostic Génétique [CHU Strasbourg]

20 Service de Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand]

21 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)

22 Service de génétique [Rouen]

23 GMFC - Génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques

24 CHU Trousseau [Tours]

25 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]

26 Service de Génétique [CHU La Réunion]

27 CHU Nîmes - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes

28 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)

29 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers

30 AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart]

31 Unité de génétique médicale et oncogénétique [CHU Amiens Picardie]

32 CHU Toulouse [Toulouse]

33 Centre de référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares [CHU Pitié-Salpétrière]

34 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion

35 CHLS - Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL]

36 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center

37 CHU de Saint-Etienne - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne

38 Département de génétique [Robert Debré]

39 Service de Dermatologie (CHU de Dijon)

40 Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon)

Abstract : Postzygotic activating mutations of PIK3CA cause a wide range of mosaic disorders collectively referred to as PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). We describe the diagnostic yield and characteristics of PIK3CA sequencing in PROS. METHODS: We performed ultradeep next-generation sequencing (NGS) of PIK3CA in various tissues from 162 patients referred to our clinical laboratory and assessed diagnostic yield by phenotype and tissue tested. RESULTS: We identified disease-causing mutations in 66.7% (108/162) of patients, with mutant allele levels as low as 1%. The diagnostic rate was higher (74%) in syndromic than in isolated cases (35.5%; P = 9.03 × 10-5). We identified 40 different mutations and found strong oncogenic mutations more frequently in patients without brain overgrowth (50.6%) than in those with brain overgrowth (15.2%; P = 0.00055). Mutant allele levels were higher in skin and overgrown tissues than in blood and buccal samples (P = 3.9 × 10-25), regardless of the phenotype. CONCLUSION: Our data demonstrate the value of ultradeep NGS for molecular diagnosis of PROS, highlight its substantial allelic heterogeneity, and confirm that optimal diagnosis requires fresh skin or surgical samples from affected regions. Our findings may be of value in guiding future recommendations for genetic testing in PROS and other mosaic conditions

Keywords : PIK3CA Molecular diagnosis Mosaicism Next-generation sequencing PIK3CA related overgrowth spectrum

Type de document :

Article dans une revue

Domaine :

Sciences du Vivant [q-bio] / Génétique

Liste complète des métadonnées

https://hal-univ-bourgogne.archives-ouvertes.fr/hal-01560452
Contributeur : GAD - université de Bourgogne Connectez-vous pour contacter le contributeur
Soumis le : mardi 11 juillet 2017 - 15:37:29
Dernière modification le : samedi 24 septembre 2022 - 15:04:06