Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing.
(1, 2)
,
(1, 2)
,
(1, 2)
,
(3, 2)
,
(2)
,
(1, 2)
,
(1, 2)
,
(4)
,
(5)
,
(6)
,
(7)
,
(8, 9)
,
(10)
,
(6)
,
(11)
,
(6)
,
(12)
,
,
(10)
,
(13)
,
(14)
,
(15)
,
(6)
,
(16)
,
(17)
,
(18)
,
(19)
,
(20)
,
(16, 21)
,
(22, 23)
,
(24)
,
(25)
,
(26)
,
(27)
,
(28)
,
(29)
,
(30)
,
(24)
,
(31)
,
(32)
,
(6)
,
(33)
,
(34)
,
(28)
,
(13)
,
(35)
,
(36)
,
(37)
,
(38)
,
(25)
,
(13)
,
,
(16)
,
(1, 2)
,
(2, 1)
,
(2, 1)
,
(1, 2, 3)
,
(1)
,
(39, 1, 2)
,
(40, 2)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
Juliette Albuisson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767242
- ORCID : 0000-0002-8947-6499
- IdRef : 111822602
Stéphanie Arpin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1142830
- IdRef : 145759997
Tania Attie-Bitach
- Fonction : Auteur
- PersonId : 863592
Didier Bessis
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1015192
Olivia Boccara
- Fonction : Auteur
Maryse Bonniere
- Fonction : Auteur
- PersonId : 895042
Anne-Claire Bursztejn
- Fonction : Auteur
- PersonId : 789274
- IdRef : 177203874
Christine Chiaverini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770039
- ORCID : 0000-0001-9417-9272
Valérie Cormier-Daire
- Fonction : Auteur
- PersonId : 902650
Bruno Delobel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 919148
Salima El Chehadeh
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1000106
Christine Francannet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 887764
Alice Goldenberg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 902579
Bertrand Isidor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 886372
Philippe Khau van Kien
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1179369
- IdHAL : philippe-khau-van-kien
- ORCID : 0000-0001-7754-969X
Didier Lacombe
- Fonction : Auteur
- PersonId : 886371
Annabel Maruani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 744989
- IdHAL : annabel-maruani
- ORCID : 0000-0003-3734-810X
- IdRef : 088646270
Michèle Mathieu-Dramard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 941485
Cyril Mignot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 902582
Massimiliano Rossi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 950974
Renaud Touraine
- Fonction : Auteur
- PersonId : 925160
Marie Vincent
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1056298
Sandra Whalen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 906989
Marjolaine Willems
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770263
- ORCID : 0000-0002-2959-0935
Jean-Baptiste Riviere
- Fonction : Auteur
- PersonId : 994656
Résumé
Postzygotic activating mutations of PIK3CA cause a wide range of mosaic disorders collectively referred to as PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). We describe the diagnostic yield and characteristics of PIK3CA sequencing in PROS.
METHODS:
We performed ultradeep next-generation sequencing (NGS) of PIK3CA in various tissues from 162 patients referred to our clinical laboratory and assessed diagnostic yield by phenotype and tissue tested.
RESULTS:
We identified disease-causing mutations in 66.7% (108/162) of patients, with mutant allele levels as low as 1%. The diagnostic rate was higher (74%) in syndromic than in isolated cases (35.5%; P = 9.03 × 10-5). We identified 40 different mutations and found strong oncogenic mutations more frequently in patients without brain overgrowth (50.6%) than in those with brain overgrowth (15.2%; P = 0.00055). Mutant allele levels were higher in skin and overgrown tissues than in blood and buccal samples (P = 3.9 × 10-25), regardless of the phenotype.
CONCLUSION:
Our data demonstrate the value of ultradeep NGS for molecular diagnosis of PROS, highlight its substantial allelic heterogeneity, and confirm that optimal diagnosis requires fresh skin or surgical samples from affected regions. Our findings may be of value in guiding future recommendations for genetic testing in PROS and other mosaic conditions