Germline Loss-of-Function Mutations in EPHB4 Cause a Second Form of Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM2) Deregulating RAS-MAPK Signaling - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Circulation Année : 2017

Germline Loss-of-Function Mutations in EPHB4 Cause a Second Form of Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM2) Deregulating RAS-MAPK Signaling

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (1) , , , , , , , , , (2)
1
2
Mustapha Amyere
  • Fonction : Auteur
Nicole Revencu
  • Fonction : Auteur
Raphaël Helaers
  • Fonction : Auteur
Eleonore Pairet
  • Fonction : Auteur
Eulalia Baselga
  • Fonction : Auteur
Maria Cordisco
  • Fonction : Auteur
Wendy Chung
Josée Dubois
  • Fonction : Auteur
Jean-Philippe Lacour
Loreto Martorell
  • Fonction : Auteur
Juliette Mazereeuw-Hautier
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1110200
Reed E. Pyeritz
  • Fonction : Auteur
David J. Amor
  • Fonction : Auteur
Annouk Bisdorff
  • Fonction : Auteur
Francine Blei
  • Fonction : Auteur
Hannah Bombei
  • Fonction : Auteur
Anne Dompmartin
  • Fonction : Auteur
David Brooks
Juliette Dupont
  • Fonction : Auteur
Ilona Frieden
  • Fonction : Auteur
Marion Gérard
  • Fonction : Auteur
Malin Kvarnung
  • Fonction : Auteur
Andrea Kwan Hanson-Kahn
  • Fonction : Auteur
Louanne Hudgins
  • Fonction : Auteur
Christine Léauté-Labrèze
  • Fonction : Auteur
Catherine Mccuaig
  • Fonction : Auteur
Denise Metry
  • Fonction : Auteur
Philippe Parent
  • Fonction : Auteur
Carle F Paul
Florence Petit
  • Fonction : Auteur
Alice Phan
  • Fonction : Auteur
Isabelle Quere
Aicha Salhi
  • Fonction : Auteur
Anne Turner
  • Fonction : Auteur
Pierre Vabres
Asuncion Vicente
  • Fonction : Auteur
Orli Wargon
  • Fonction : Auteur
Shoji Watanabe
  • Fonction : Auteur
Lisa Weibel
  • Fonction : Auteur
Ashley Wilson
  • Fonction : Auteur
Marcia Willing
  • Fonction : Auteur
John B. Mulliken
  • Fonction : Auteur
Laurence M. Boon
  • Fonction : Auteur

Résumé

Background: Most arteriovenous malformations (AVMs) are localized and occur sporadically. However, they also can be multifocal in autosomal-dominant disorders, such as hereditary hemorrhagic telangiectasia and capillary malformation (CM)-AVM. Previously, we identified RASA1 mutations in 50% of patients with CM-AVM. Herein we studied non-RASA1 patients to further elucidate the pathogenicity of CMs and AVMs. Methods: We conducted a genome-wide linkage study on a CM-AVM family. Whole-exome sequencing was also performed on 9 unrelated CM-AVM families. We identified a candidate gene and screened it in a large series of patients. The influence of several missense variants on protein function was also studied in vitro. Results: We found evidence for linkage in 2 loci. Whole-exome sequencing data unraveled 4 distinct damaging variants in EPHB4 in 5 families that cosegregated with CM-AVM. Overall, screening of EPHB4 detected 47 distinct mutations in 54 index patients: 27 led to a premature stop codon or splice-site alteration, suggesting loss of function. The other 20 are nonsynonymous variants that result in amino acid substitutions. In vitro expression of several mutations confirmed loss of function of EPHB4. The clinical features included multifocal CMs, telangiectasias, and AVMs. Conclusions: We found EPHB4 mutations in patients with multifocal CMs associated with AVMs. The phenotype, CM-AVM2, mimics RASA1-related CM-AVM1 and also hereditary hemorrhagic telangiectasia. RASA1-encoded p120RASGAP is a direct effector of EPHB4. Our data highlight the pathogenetic importance of this interaction and indicts EPHB4-RAS-ERK signaling pathway as a major cause for AVMs.

Dates et versions

hal-01726521 , version 1 (08-03-2018)

Identifiants

Citer

Mustapha Amyere, Nicole Revencu, Raphaël Helaers, Eleonore Pairet, Eulalia Baselga, et al.. Germline Loss-of-Function Mutations in EPHB4 Cause a Second Form of Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM2) Deregulating RAS-MAPK Signaling. Circulation, 2017, 136 (11), pp.1037 - 1048. ⟨10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026886⟩. ⟨hal-01726521⟩
85 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook Twitter LinkedIn More